世界艾滋病日｜全球抗艾四十年，从绝症到可控慢性病
【编者按】2022年12月1日是第三十五个世界日，联合国将今年的主题定为“平等化（Equalize）”，中国将主题定为“共抗艾滋，共享健康”，以呼吁社会各界促进平等、战胜疾病。距离第一例艾滋病病例的发现已四十一年，人类在这场斗争中所学到的，既包括科学上的曲折艰辛、不懈***，更有全社会团结一致战胜病毒的决心和大爱。
与结核、霍乱等古老的传染病相比，艾滋病的历史十分年轻，却在其传播的四十多年里对人类社会和科学界产生了莫大的冲击。据联合国艾滋病规划署估计，截至2021年已有7750万人感染、3470万人死于艾滋病相关疾病。至今艾滋病依然无法被治愈，是全球公共健康的最主要的负担之一。
巨大冲击艾滋病的发现和流行
艾滋病的最初发现要追溯至1981年的美国西海岸。洛杉矶报道了5名感染有罕见卡氏肺囊虫肺炎的男性患者，这类疾病以往仅会发生在免疫抑制的人群中。新的类似病例不断发生，患者多为男同性恋群体，都有不明原因的免疫低下，并发生机会性的感染或肿瘤而去世。1982年，这一疾病被正式命名为“获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）”，意为由于非先天原因导致的免疫缺陷及其一系列相关临床表现，我国将其音译为“艾滋病”。
短短几年内，艾滋病流行便从最初的几例大规模波及全美和各主要欧美国家。1985年，北京协和医院也在一位旅华阿根廷籍患者身上诊断出了中国境内的第一例艾滋病。未知的症状、极高的致死率，艾滋病毫无悬念地引起全社会的恐慌。关于艾滋病从何而来、如何防治的问题，也对科学界和医学界提出了重要挑战。
科学之光病原体的鉴定
实质性的突破发生在1983年，法国的吕克·蒙塔尼（Luc Montagnier）和弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西（Francoise Barre-Sinoussi）小组，成功地从感染者体内分离得到一类新型逆转录病毒。经过一系列鉴定，科学界向全世界宣告证明艾滋病的病原体是“人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus）”，简称HIV。
与之前学界所熟悉的天花病毒、脊髓灰质炎病毒等不同，HIV属于以RNA为遗传物质的逆转录病毒家族。学界一般认为HIV起源于非洲的猿猴免疫缺陷病毒，因***等活动被引入人类社会。一系列研究表明，HIV会识别其受体CD4和共受体CCR5/CXCR4蛋白，特异性地感染人CD4+ T淋巴细胞。病毒进入细胞后艾滋病急性期，可利用逆转录酶将自身的遗传物质RNA逆转录为DNA，再利用整合酶将其插入到宿主基因组中，实现不断复制和永久定植。CD4+ T细胞正是调节免疫系统的最重要细胞类型之一，HIV的感染会直接导致这类细胞功能丧失和死亡，严重损害免疫功能，引起各类相关疾病。
“潜伏”杀手艾滋病的临床表现
HIV的成功鉴定极大地鼓舞了学界和社会战胜疾病的信心，两位法国科学家也最终于2008年被授予诺贝尔生理学或医学奖。另一方面，随着医学界的不断追踪，人们对艾滋病的临床表现也有了愈发清晰的了解。人感染HIV病毒后若得不到有效的治疗，大致会经历以下三个阶段急性感染期、无症状期和艾滋病期。
在病毒刚刚进入人体的6个月内为急性感染期，病毒与人类免疫系统发生激烈对抗，感染者会出现发热、咽痛、皮疹、淋巴结肿大等一系列并不特异的临床表现，CD4+ Ｔ淋巴细胞的数量会在短时间内一过性地减少。许多患者症状轻微，可能几周内便会缓解。
需要注意的是，发生HIV暴露后的短期内是无法检测出病毒的，称为窗口期（Window period）。目前几代检测技术的窗口期为1-6周不等（一般认为抗体检测为3周，抗原检测为2周，核酸检测为1周）。发生高危行为后，待窗口期过后的HIV检测结果为阴性时，才能真正地排除感染风险。
急性期后长达4-10年的时间称为无症状期，此时HIV病毒已成功整合进人体免疫细胞，病毒在体内保持稳定水平的复制，CD4+ T细胞持续而缓慢地减少，但免疫系统依然能保持工作，所以感染者本身常常没有明显的疾病表现，仿佛病毒“潜伏”一般。
一旦无症状期结束，便进入了艾滋病期，无症状的“HIV感染者”会成为大众固有印象中死亡率极高的“艾滋病患者”。在这一阶段，患者CD4+ T细胞大幅减少、免疫力极度低下，很容易出现机会性感染和肿瘤等并发症（如卡氏肺囊虫肺炎、卡波西肉瘤、口腔真菌感染、活动性结核等），并最终走向死亡。
在上世纪八十年代时，极高的死亡率让HIV确诊几乎等同于“宣判死刑”。直至几年后高效抗逆转录病***物的出现，广大艾滋感染者才摆脱了“无药可医”的处境。
有药可医抗病***物与鸡尾酒疗法
从HIV病原体被成功鉴定的那一刻起，科学家便有了攻克艾滋病的明确目标和坚定方向清除病毒、保护免疫系统。
1987年，首个抗逆转录病毒的药物齐多夫定（AZT）被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，让艾滋病可以被治疗。在药理机制上，齐多夫定可在细胞内模拟HIV复制所需的核苷原料，干扰逆转录酶、阻断病毒复制。但HIV作为一种狡猾的RNA病毒，其基因组极易突变、产生耐药性，令许多病人被迫换药乃至无药可用。
上世纪90年代中期，美籍华裔科学家何大一博士基于病毒感染的数学模型，创造性地提出了将几类不同靶点机制的药物联用的“鸡尾酒疗法”，也称作“高效联合抗逆转录病毒疗法（High Active Antiretroviral Treatment，HAART）”。基于这一治疗策略，HIV感染者体内的病毒载量大幅降低并长期维持在无法检测到的水平，有效延缓了疾病进展、大大降低了死亡率。由于在艾滋病研究领域的杰出成就，何大一博士也在1996年被美国《时代》周刊评为当年的“年度风云人物”。
在之后的几十年内，经过科学家们不懈努力，针对HIV逆转录酶、蛋白酶、整合酶、核衣壳等在内的几大靶点都陆续开发出了更多高效、持久、低副作用的药物，结合在感染早期便进行药物干预的策略，患者的治疗效果和生活质量有极大提升。中国早在2003年起便宣布实施面向感染者的“四免一关怀”政策，为HIV感染者提供免费的抗病毒治疗和多项关怀措施，极大地保障了患者健康、遏制了病毒传播。
在今天，可以十分肯定的是艾滋病再也不是绝症，而是接近于一类需终身服药的可控慢性病。HIV感染者及时接受早诊早治，像高血压、糖尿病患者一样按时服药，就能够健康工作和生活，也可以达到与普通人相近的平均寿命。
希望不灭寻求艾滋病的治愈
尽管有了高效的药物，艾滋病却依然无法被治愈。这是由于HIV一旦感染了免疫细胞，就会把基因组永久整合入宿主DNA，形成“潜伏病毒库（latent reservoir）”。在药物的干预下，虽然无产生新病毒，但原有病毒依然存在、且会随着宿主细胞的分裂而扩增。患者一旦停药，沉默潜伏的病毒库就会迅速反弹，形成新一轮感染和疾病进展。
人类从未放弃过治愈艾滋病的目标，也终于迎来了意外收获。世界上有少部分人因具有一类CCR5（即HIV病毒共受体）基因突变，对HIV感染具有天然免疫力。
2006年，柏林一位艾滋病人因患上白血病不得不接受***移植治疗，其主治医师谨慎大胆地选择移植了CCR5突变者的造血干细胞。随后奇迹发生了***移植不仅治好了白血病，病人体内的HIV病毒也彻底消失，且此后十几年里都再未检测到HIV病毒。
著名的“柏林病人”第一次证明了艾滋病可以被“完全治愈”，尽管这一方法风险很高、不具有普适性，却极大鼓舞了全世界的信心，促进了更多的***。临床上发现，艾滋感染群体会有极小比例的一群“精英控制者”他们不需服药便能将病毒控制在极低水平，免疫系统功能始终正常而不发病。这类情况也被称为“功能性治愈”，其原因之一便是患者体内可成功诱导出“广谱中和抗体”，能够高效阻断各类HIV毒株的感染。针对这类抗体的研究和利用，将是实现艾滋病“功能性治愈”的重要潜在手段。
而为了根除HIV形成的病毒库，科学家们也在研发将潜伏的病毒激活、再利用药物或免疫力清除感染细胞的“激活-杀死（Shock and kill）”策略。其他方法如治疗性疫苗、CAR-T、基因编辑等，均有阶段性的进展。尽管追求艾滋病治愈的道路充满未知和曲折，但科学家们始终坚信会有安全、高效、普适的疗法出现。
洁身自爱最根本的预防手段
作为一种由病毒引起的传染病，减少艾滋病流行的最有效方法便是控制传染源、切断传播途径和保护易感人群。
在控制传染源方面，一般认为艾滋患者的血液、精液/阴道分泌物、乳汁和皮肤黏膜破损/渗出液中含有较多的病毒颗粒，可成为潜在的传染源。患者的唾液、泪水、汗液和尿液中病毒含量较少、风险极低，不足以形成传播。且病毒离开人体体液和细胞就会很快死亡，在干燥物体表面、游泳池水等情况下均无法存活。
在传播途径方面，艾滋病的主要传播途径包括
性传播，包括异性性行为、同性性行为等，病毒会经生殖道、肛门、口腔等处的黏膜感染；
血液交换，如污染的注射器、血液制品、文身器械等；
母婴传播，如胎盘、分娩、母乳喂养等。仅有HIV病毒进入机体内部时才可能引起感染，健康完整的皮肤完全可将病毒阻挡在外。
，与艾滋感染者握手、进餐以及蚊虫叮咬等一般生活场景和工作接触，均不会传播艾滋病。
在易感人群方面艾滋病急性期，几乎所有人都是HIV“一视同仁”的易感者。但遗憾的是，由于病毒的狡猾和复杂，目前为止依然没有有效的艾滋病疫苗。洁身自爱、遵守性道德，拒绝***、拒绝危险性行为，始终是最有效和最根本的艾滋病预防措施。
近年来，包括如暴露前预防药物（PrEP）和暴露后预防药物（PEP）等手段逐渐推广，为高风险人群和已发生暴露人群提供了高效的阻断和补救措施。另有大量研究表明，若接受治疗的艾滋感染者血液病毒载量持续低于检测限，可认为不具有传染性，即“U=U（Undetectable = Untransmittable）”。，针对已感染患者的有效治疗可大幅降低传播率，达到“治疗即预防（Treatment as Prevention，TasP）”的目的。
拥抱平等让疾病回归本身
几十年来，中国和全世界为防治艾滋病方面都付出了巨大的努力，在降低感染率和提高患者治疗质量上都取得卓越的进步。
但艾滋病的流行趋势一直存在且形势严峻同性恋及跨性别群体、***务从业者、***人员、职业暴露风险人员等一直是高危群体，青少年的艾滋病感染率近年来也不容乐观。
据中国疾控中心数据，青少年是中国感染艾滋病数量上升最快的群体，每年更有超3000名高校学子感染艾滋病，其中以男男同性性传播为主。针对青少年的性教育，面向全社会的防艾知识宣传，围绕重点风险人群的预防措施和自检自测手段普及，已然刻不容缓。
在大众和许多艾滋感染者的心中，艾滋病往往不只是一种危险的疾病，更带有污名化的色彩。由此而带来的有形或无形的歧视，令许多感染者抱有“害怕看病甚于害怕得病”的态度。歧视可能比疾病更可怕，更在很大程度上成为了早检测早治疗、控制艾滋病传播流行的阻力。
正如美国著名作家苏珊·桑塔格所说看待疾病最真诚的方式，也是患者对待疾病的最健康的方式，便是尽可能消除或抵制隐喻性的思考。谈及“艾滋”时，社会更需要努力摒弃成见、回归疾病本身。
2016年时，联合国通过了一项重要的政治宣言各国承诺努力在2030年终结艾滋病流行，以作为人类对当代和�***锖蟠睦≡Ｕ馕抟墒且桓鑫按蠖枘训哪勘辏氩豢⊙芯康氖钢�***，更需要全社会摆脱歧视、拥抱平等。只有将科学和爱凝聚起来，我们才能战胜病魔、坚定捍卫住生命的红丝带。
（作者张林琦，系清华大学医学院副院长、清华大学全球健康与传染病研究中心主任、清华大学艾滋病综合研究中心主任。作者洪俊贤，系张林琦教授团队成员。澎湃科技经Cell Press授权刊发。）